Ik ken een familie waarvan sommige leden een ernstige bipolaire stoornis hebben en rood-groen kleurenblind zijn. Die kleurenblindheid is gebonden aan het X-chromosoom. Een genetische basis ligt voor de hand. Ongeveer 40 jaar geleden dachten een aantal onderzoekers daardoor de oorzaak van de bipolaire stoornis gevonden te hebben: een gen op het X-chromosoom. Maar andere onderzoekers vonden bij zorgvuldig geselecteerde families met bipolaire stoornis en kleurenblindheid geen relatie van de bipolaire stoornis met het X-chromosoom. Een discussie ontstond hoe dat te verklaren.
Indertijd dacht men dat een variant van één gen een psychiatrische stoornis kan veroorzaken. Tegenwoordig is duidelijk dat elke psychiatrische stoornis samenhangt met vele honderden of duizenden genetische varianten¹Zie De basis van de meeste ernstige psychiatrsiche stoornissen is duidelijk. Ook is duidelijk dat mensen met dezelfde stoornis niet dezelfde varianten hebben. Elke persoon met een stoornis heeft slechts een beperkt aantal van die varianten²Zie ook “Autisme is erfelijk, maar je erft geen autisme“. Binnen families komen wel veel van dezelfde varianten voor. Dat is begrijpelijk, want die varianten erf je van je ouders. Tussen families kunnen die varianten veel meer verschillen. Daarom kan bij de ene familie een genetische variant op het X-chromosoom samenhangen met een bipolaire stoornis en bij een andere familie niet.

Wat zijn genetische varianten?

Ik heb het over genetische varianten. Vaak wordt over gen-mutanten gesproken. De genetische varianten komen echter niet altijd voor in genen, de stukken DNA die coderen voor eiwitten. Het DNA bestaat maar voor een deel uit genen. Het bevat ook operatoren, die de activiteit van een gen regelen, en andere regeleenheden. Zulke stukken DNA zijn vaker betrokken bij psychiatrische stoornissen dan varianten in genen. “Genetische varianten” slaat zowel op genen als die andere stukken DNA.
Verder heb ik het over varianten en niet over mutanten, omdat die laatste wijzen op recent veranderde stukjes DNA. De meeste van de honderden, duizenden genetische varianten die samenhangen met een psychiatrische stoornis zijn niet recent, maar worden al vele generaties van ouder op kind doorgegeven.
Maar ook genetische mutanten spelen een rol. Die erf je niet van je ouders, maar dat zijn mutaties die ontstaan in een spermacel, of minder vaak in een eicel, of die ontstaan na de bevruchting of na de geboorte. Sommige mensen met een ernstige psychiatrische stoornis komen uit families zonder psychiatrische stoornissen, of uit families met hoogstens milde psychiatrische stoornissen. Het lijkt erop dat zulke patiënten vaak zo een genetsiche mutant met een grote impact hebben.
Elke genetische variant die je erft van je ouders speelt maar een heel erg kleine rol in je kwetsbaarheid voor een psychiatrische stoornis, minder dan een duizendste van je totale kwetsbaarheid. Een genetische mutant kan een veel grotere rol in die kwetsbaarheid spelen, maar die zijn zeldzaam omdat de drager ervan een ernstige stoornis heeft³Die mutanten verdwijnen meestal in het kader van “survival of the fittest”.

Bipolaire stoornis, en andere psychiatrische stoornissen

Leden van families waar bipolaire stoornissen voorkomen hebben allemaal een groot aantal genetische varianten. Het klinkt misschien onheilspellend dat alle leden varianten hebben die kwetsbaar maken voor een psychiatrische stoornis, maar elk mens heeft zulke varianten, ook in families waar geen enkele psychiatrisch stoornis voorkomt⁴Bestaan die eigenlijk wel?. Of iemand een bipolaire stoornis krijgt ligt aan de combinatie van genetische varianten en mutanten en aan omstandigheden bij het opgroeien en later in het leven.
Hoewel een bipolaire stoornis een duidelijke genetische component heeft, is de samenhang tussen genetische varianten en mutanten en die stoornis indirect en erg onduidelijk. Hoe ze via neurotransmitters, hormonen of aanleg van de hersenen bijdragen aan de kwetsbaarheid voor de stoornis is onbekend⁵Zie ook “De basis van de meeste ernstige psychiatrische stoornissen is duidelijk“. En het wordt nog ingewikkelder. Want in families met bipolaire stoornis komen ook andere stoornissen volgens de DSM relatief veel voor, waaronder schizofrenie, verschillende vormen van depressies en autisme. Dat komt doordat veel betrokken varianten en mutanten kwetsbaar maken voor verschillende stoornissen volgens de DSM.
Dat alles maakt duidelijk dat de stoornissen volgens de DSM en de genetische basis voor psychiatrische stoornissen niet bij elkaar passen.

Samenvatting tot hier

Vele genetische varianten en mutatanten spelen een rol bij de bipolaire stoornis, verschillend bij verschillende mensen en verschillend tussen verschillende families. Veel van diezelfde varianten en mutanten spelen ook een rol bij andere psychiatrische stoornissen. Kwetsbaarheid voor psychiatrische stoornissen is voor een deel erfelijk en heeft met het DNA te maken, maar hoe is volstrekt onduidelijk. Dat is van belang voor onderzoek naar psychiatrische stoornissen, maar ook voor de klinische praktijk.

Nieuwe wegen

Wat we nodig hebben is een gerichtere zoektocht in de genetische hooiberg. Daarvoor moeten de onderzochte groepen homogener zijn. Maar de vraag is welke homogeniteit aansluit bij bij de genetische eigenschappen. Dat zijn in ieder geval niet groepen die homogener zijn wat symptomen of klachten betreft⁶Wat objectief observeerbare of subjectief geuite verschijnselen betreft; in het Engels: signs of symptoms.. Genetische homogeniteit is wel te benaderen door families met veel leden met psychiatrische stoornissen te onderzoeken. Dat gebeurt al mondjesmaat. Een voorbeeld is onderzoek waarbij een aantal zeldzame genetische varianten ontdekt werden in families met bipolaire stoornissen en schizofrenie⁷Zie bronnen hieronder: O’Brien et al.
Niet alleen onderzoek, maar ook de inrichting van de zorg is op veel plekken niet afgestemd op deze ontwikkelingen. Afdelingen voor categorieën volgens de DSM, zoals bijvoorbeeld afdelingen voor bipolaire stoornissen, depressies, angststoornissen of schizofrenie, lijken uit de tijd.
Clusters gebaseerd op families met verwante aandoeningen is een mogelijkheid. Dat kan misschien ook de weg naar personalised medicine banen. De mensen met een bipolaire stoornis en kleurenblindheid lijken bijvoorbeeld specifiek te reageren op behandeling met lithium. Ook past het in de weg naar preventieve geneeskunde. Alle leden van families waarin ernstige psychiatrische stoornissen voorkomen dragen een boven gemiddelde belasting met varianten die kwetsbaar maken voor psychiatrische stoornissen met zich mee.

Conclusies

Mijn toekomstbeeld van de psychiatrie, zowel wat patiëntenzorg als onderzoek betreft, is op de beschreven ontwikkelingen gebaseerd.

• Clusters van families met patiënten met ernstige stoornissen op basis van verwante genetica, verschijningsvorm en eventueel gevoeligheid voor behandelingen.
• Symptomen en klachten zijn belangrijk, maar niet de primaire basis van een indeling van psychiatrische aandoeningen.
• Aandacht in de gezondheidszorg voor zulke families in het kader van preventie. Vroegdiagnostiek bij de kinderen en aandacht voor psychologische en sociale aspecten bij alle leden is belangrijk.
• Zoeken naar biologische mechanismen binnen zulke clusters in relatie tot verschijningsvormen, (on)gevoeligheid voor behandelingen en (on)gevoeligheid voor omgevingsfactoren als stress, verwaarlozing, trauma’s.
• Kijken naar families mag niet te ver worden doorgevoerd, want ernstige stoornissen komen ook geïsoleerd voor onder andere door genetsiche mutaties.

Bronnen

Raballo A, Poletti M, Preti A (2021): Applying Transgenerational Scientific Evidence to the Next Wave of Early Identification Strategies for Psychopathological Risk—Transdiagnostic, Developmental, and Personalized. JAMA Psychiatry DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2021.1901

van Dijk MT, Murphy E, Posner JE, Talati A, Weissman MM (2021): Association of Multigenerational Family History of Depression With Lifetime Depressive and Other Psychiatric Disorders in Children: Results from the Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) Study. JAMA Psychiatry 78:778.

Abdellaoui A, Verweij KJH (2021): Dissecting polygenic signals from genome-wide association studies on human behaviour. Nat Hum Behav DOI: 10.1038/s41562-021-01110-y

Lee PH, Feng Y-CA, Smoller JW (2021): Pleiotropy and Cross-Disorder Genetics Among Psychiatric Disorders. Biological Psychiatry 89:20–31.

Crouch DJM, Bodmer WF (2020): Polygenic inheritance, GWAS, polygenic risk scores, and the search for functional variants. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117:18924–18933.

Singh T, Poterba T, Curtis D, Akil H, Eissa MA, Barchas JD, et al. (2020): Exome sequencing identifies rare coding variants in 10 genes which confer substantial risk for schizophrenia. medRxiv, DOI: 10.1101/2020.09.18.20192815.

Smoller JW, Andreassen OA, Edenberg HJ, Faraone SV, Glatt SJ, Kendler KS (2019): Psychiatric genetics and the structure of psychopathology. Mol Psychiatry 24:409–420.

O’Brien NL, Fiorentino A, Curtis D, Rayner C, Petrosellini C, Al Eissa M, et al. (2018): Rare variant analysis in multiply affected families, association studies and functional analysis suggest a role for the ITGΒ4 gene in schizophrenia and bipolar disorder. Schizophr Res 199:181–188.

Mitchell K (2018): Life after GWAS – where to next, for psychiatric genetics? [cited 2018 Nov 6]; Available from: http://www.wiringthebrain.com/2018/11/life-after-gwas-where-to-next-for.html

Mitchell K. (2018): If genomics is the answer, what’s the question? A commentary on PsychENCODE http://www.wiringthebrain.com/2018/12/if-genomics-is-answer-whats-question.html

Mitchell KJ (2018): Innate; How the Wiring of Our Brains Shapes Who We Are. Princeton University Press. ISBN 978-0-691-17388-7

Frances AJ (2016): What You Need To Know About The Genetics of Mental Disorders. Psychology Today [cited 2021 Mar 31]; Available from: https://www.psychologytoday.com/blog/saving-normal/201604/what-you-need-know-about-the-genetics-mental-disorders

Hou L, Bergen SE, Akula N, Song J, Hultman CM, Landén M, et al. (2016): Genome-wide association study of 40,000 individuals identifies two novel loci associated with bipolar disorder. Hum Mol Genet 25:3383–3394.

Mitchell K. (2016): Genetics in psychiatry – hope or hype? http://www.wiringthebrain.com/2016/05/genetics-in-psychiatry-hope-or-hype.html

Baron M (1991): Bipolar Pedigrees. Archives of General Psychiatry 48:671–673.

Berrettini WH, Goldin LR, Gelernter J, Gejman PV, Gershon ES, Detera-Wadleigh S (1990): X-chromosome markers and manic-depressive illness. Rejection of linkage to Xq28 in nine bipolar pedigrees. Arch Gen Psychiatry 47:366–373.

Baron M, Rainer JD, Risch N (1981): X-linkage in bipolar affective illness. Perspectives on genetic heterogeneity, pedigree analysis and the X-chromosome map. J Affect Disord 3:141–157.

Mendlewicz J, Linkowski P, Guroff JJ, Van Praag HM (1979): Color blindness linkage to bipolar manic-depressive illness. New evidence. Arch Gen Psychiatry 36:1442–1447.