Goed nieuws
We beginnen te begrijpen hoe de meeste ernstige psychiatrische stoornissen ontstaan: schizofrenie, bipolaire stoornis, autisme, ADHD, depressies en angststoornissen. De basis ligt in de vroege ontwikkeling van de hersenen, tot de peuterleeftijd, misschien wat langer. De hersenen groeien in die tijd razendsnel om basisvaardigheden voor het (over)leven te leren en vast te leggen1zie Groeien en snoeien: de hersenen van een kind. Daarbij spelen honderden, duizenden genen een rol. Die zorgen voor de aanmaak van stoffen die de groei van de hersenen sturen. Genen verschillen tussen mensen en mede daardoor groeien de hersenen van elk kind anders. Als die genen ongunstige varianten bevatten is de groei van de hersenen minder dan optimaal. Dat is eigenlijk bij iedereen het geval, niemand heeft hersenen die optimaal gegroeid zijn. Als je veel ongunstige varianten hebt geërfd neemt de kans toe dat je later een ernstige psychiatrische stoornis krijgt2zie Autisme is erfelijk, maar je erft geen autism .
Genen en ernstige psychiatrische stoornissen
Als genen een belangrijke oorzaak zijn3Voor er misverstanden ontstaan: wat je meemaakt, wat je leert, waar en hoe je opgroeit is ook allemaal van belang, zie aan het eind van dit artikel., denk je misschien dat we ook weten welke genen dat zijn of hoe die ongunstige varianten werken. Dat is helaas niet het geval. Bij elke stoornis zijn namelijk honderden, duizenden genen met ongunstige varianten betrokken. En bij iedereen met zo een stoornis zijn dat andere combinaties van die genen.
Dus als iemand ADHD heeft kan de basis daarvoor in zijn hersenen sterk verschillen van iemand anders met ADHD. Hetzelfde geldt voor de andere ernstige psychiatrische stoornissen. En het wordt nog gekker: veel van de betrokken genen spelen een rol bij meerdere stoornissen, sommige waarschijnlijk bij alle. Dat betekent dat de genetische basis overlapt; er is geen scherpe grens tussen ADHD en autisme, tussen schizofrenie en bipolaire stoornis, tussen autisme en schizofrenie, tussen depressies en angststoornissen, tussen schizofrenie en depressies, tussen depressies en …… . . De huidige indeling van ernstige psychiatrische stoornissen is misschien handig voor psychiaters en psychologen, maar ze heeft geen basis in de genetische achtergrond van die stoornissen en ook niet in aanleg van de hersenen.
De genen met ongunstige varianten heb je van je ouders geërfd. Maar dat is niet het hele verhaal. Meestal heeft iemand met een ernstige psychiatrische stoornis ook nog één of meerdere genen met ongunstige varianten die geen van beide ouders hebben. Dat zijn nieuwe (de novo) mutaties, veranderingen, die ontstaan zijn in zaad- of eicellen of tijdens deling van cellen na de bevruchting. Nieuwe mutaties kunnen ook later in het leven ontstaan, maar als de hersenen al min of meer volgroeid zijn, heeft dat veel minder gevolgen.
Genen en spectrum stoornissen
Ik heb het hierboven aldoor over ernstige psychiatrische stoornissen. De toevoeging “ernstig” staat in relatie tot de toevoeging “spectrum” die tegenwoordig vaak gebruikt wordt (bijvoorbeeld autisme spectrum stoornis of een stoornis in het depressieve spectrum). Daar vallen ook stoornissen onder die niet zo ernstig zijn, of minder duidelijk de verschijnselen van één bepaalde stoornis vertonen. Mensen met een ernstige stoornis hebben over het algemeen een groot aantal ongunstige gen-varianten van hun ouders geërfd en hebben bovendien één of meer relevante spontane mutaties opgedaan. Mensen met een minder ernstige stoornis hebben vaak een beperkt aantal ongunstige gen-varianten geërfd.
Ziekte: het spectrum van geen stoornis tot ernstige stoornis
Er is steeds discussie wanneer iemand met verschijnselen die bij schizofrenie, bipolaire stoornis, autisme, ADHD, een depressie of angststoornis horen, een stoornis heeft. Wanneer moet je het een ziekte noemen, of wanneer mag je het een ziekte noemen? In het voorgaande heb ik steeds de term “stoornis” gebruikt. Daarmee bedoel ik dat er iets in het organisme verstoord is. Wat de gevolgen voor de persoon met die stoornis zijn, is daarmee niet gezegd. Bij een ernstige verstoring van het organisme zijn er zeker gevolgen voor de persoon met die stoornis. In zijn dagelijks functioneren zal hij duidelijk gehandicapt zijn, zodanig dat hij medische, psychiatrische zorg nodig heeft. De term “ziekte” is daarmee op zijn plaats.
Maar dat betekent niet dat iemand met een ziekte van een andere categorie is dan iemand zonder ziekte. Hij bevindt zich aan het uiteinde van het continuum “stoornis” dat zich uitstrekt van ernstig tot bijna niet. Bij alle mensen is in de vroege ontwikkeling van hun hersenen enige verstoring opgetreden door ongunstige gen-varianten. Als zij en hun omgeving daar geen last van hebben, heten ze “normaal”. Hoe meer ongunstige gen-varianten iemand geërfd heeft hoe groter de kans dat de vroege ontwikkeling van zijn hersenen wezenlijk verstoord is en hij later last krijgt van een stoornis. Waar we de grens van “ziekte” trekken in dit continuum is grotendeels sociaal en cultureel bepaald en niet biologisch, genetisch of medisch.
Slecht nieuws
Ernstige psychiatrische stoornissen zijn erfelijk en daarbij spelen honderden, duizenden genen een rol. Maar geen enkel gen dat je van je ouders erft, speelt een doorslaggevende rol. Het gaat om de samenstelling van al die betrokken genen en die samenstelling is bij elk individu anders. De genen zijn wel de basis, maar de ontwikkeling van de hersenen ligt daarmee niet vast, omdat het een complex systeem betreft. De genen zijn geen “blueprint” voor de hersenen, maar meer een recept dat nooit een gerecht oplevert dat precies hetzelfde smaakt4zie Waarom zijn eeneiige tweelingen niet identiek? Toeval!. De genen en hun varianten die een rol spelen bij schizofrenie, bipolaire stoornis, autisme, ADHD, depressies en angststoornissen zijn voor een deel precies dezelfde. Dat betekent dat we DE oorzaak voor deze stoornissen niet gaan vinden, want die is er niet.
Alleen maar genen?
Dit artikel gaat over genen en de vroege ontwikkeling van de hersenen als basis voor ernstige psychiatrische stoornissen. Het belang van die vroege ontwikkeling werd tot nu toe onderschat. Dat geldt vooral voor schizofrenie, bipolaire stoornis, depressies en angststoornissen die zich pas duidelijk uiten in de puberteit of later. Bij die vroege ontwikkeling spelen naast genen en groei van de hersenen ook een rol wat een kind meemaakt -zoals ondervoeding, geweld, fysieke en psychische verwaarlozing, trauma’s. De invloed van genen, groei van de hersenen en wat een kind meemaakt is niet te ontwarren, omdat ze elkaar over en weer beïnvloeden. Wat een kind meemaakt beïnvloedt de groei van de hersenen en hoe de hersenen van een kind gegroeid zijn bepaalt de impact van wat een kind meemaakt5 zie Nature en nurture; aangeboren en aangeleerd.
Bronnen
Hammerschlag AR, Leeuw CA de, Middeldorp CM, Polderman TJC (2019): Synaptic and brain-expressed gene sets relate to the shared genetic risk across five psychiatric disorders. Psychological Medicine :1–11. DOI 10.1017/S0033291719001776
Schork AJ, Won H, Appadurai V, Nudel R, Gandal M, Delaneau O, et al. (2019): A genome-wide association study of shared risk across psychiatric disorders implicates gene regulation during fetal neurodevelopment. Nature Neuroscience :1. DOI 10.1038/s41593-018-0320-0
Howard DM, Adams MJ, Clarke T-K, Hafferty JD, Gibson J, Shirali M, et al. (2019): Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nature Neuroscience :1. DOI 10.1038/s41593-018-0326-7
Wray NR, Wijmenga C, Sullivan PF, Yang J, Visscher PM (2018): Common Disease Is More Complex Than Implied by the Core Gene Omnigenic Model. Cell 173:1573–1580.
Mitchell KJ (2018): Innate; How the Wiring of Our Brains Shapes Who We Are. Princeton University Press. ISBN 978-0-691-17388-7
Mitchell K (2018): Life after GWAS – where to next, for psychiatric genetics? [Internet] [cited 2018 Nov 6];Available from: http://www.wiringthebrain.com/2018/11/life-after-gwas-where-to-next-for.html
Mitchell K (2018): Wired that way: genes do shape behaviours but it’s complicated – Kevin Mitchell | Aeon Ideas [Internet]Aeon [cited 2018 Dec 1];Available from: https://aeon.co/ideas/wired-that-way-genes-do-shape-behaviours-but-its-complicated
Lam M, Chen C-Y, Li Z, Martin A, Bryois J, Ma X, et al. (2018): Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations. bioRxiv :445874.
Consortium TB, Anttila V, Bulik-Sullivan B, Finucane HK, Walters RK, Bras J, et al. (2018): Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science 360:eaap8757.
O’Brien HE, Hannon E, Hill MJ, Toste CC, Robertson MJ, Morgan JE, et al. (2018): Expression quantitative trait loci in the developing human brain and their enrichment in neuropsychiatric disorders. Genome Biology 19:194.
Andlauer TFM, Guzman-Parra J, Streit F, Strohmaier J, Gonzalez MJ, Flores SG, et al. (2018): Bipolar multiplex families have an increased burden of common risk variants for psychiatric disorders. bioRxiv :468975.
Flint J, Munafò M (2014): Schizophrenia: genesis of a complex disease. Nature 511:412–413.
Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (2014): Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature 511:421–7.
Turkheimer E (2012): Genome Wide Association Studies of Behavior are Social Science, in Plaisance KS, Reydon TAC (eds): Philosophy of Behavioral Biology. Dordrecht, Springer Netherlands, pp 43–64.
11 Comments on “De basis van de meeste ernstige psychiatrische stoornissen is duidelijk”
Heel interessant! Een ook wel een desillusie want: nooit een pilletje tegen autisme en dan beter. Bekend is tevens dat stress in de baarmoeder of na de bevalling sommige genen aan of uit kunnen zetten (baby’s die geboren net na de hongerwinter bleken een grotere kans op schizofrenie te hebben). Wat de uitwerking betreft voor de behandelpraktijk: wellicht valt te overwegen om de woorden ‘behandelen’ en ‘behandeling’ af te schaffen. Die suggereren teveel het medisch model met ‘genezing’ en actie van de dokter ipv de patiënt. Dit zorgt er naar mijn mening voor dat mensen veel te lang in de GGZ blijven hangen omdat ze zich nooit ‘genezen’ voelen. Een vervanger zou zijn: ‘leren omgaan met een kwetsbaarheid’. Het viel mij al langer op dat de aanpak in de psychiatrie niet heel veel verschilt van de aanpak van leren omgaan met een chronische lichamelijke aandoening; informatie, acceptatie, stressreductie (w.o. mindfulness), beweging, gezonde gedachtes, bevordering assertiviteit, goede energieverdeling.
Zo zie ik hoe mijn stuk verkeerd begrepen kan worden. Je hoeft niet gedesillusioneerd te zijn, want dit stuk zegt niets over de de mogelijkheid psychiatrische stoornissen te behandelen. Er zijn heel wat werkzame psychofarmaca. En leren omgaan met een kwetsbaarheid is misschien niet slecht, maar wat je suggereert is wel uit de losse pols. Welke onderdelen in je opsomming zijn werkzaam en bij welke patiënten?
Mooi stuk als altijd Peter en mooie reacties ook. Aanvullend wil ik (als ouderenpsychiater) graag opmerken dat er nog een grote groep is die in psychiatrische problemen komt, maar dan pas op latere leeftijd. Dan speelt de generatie vaak een grote rol; In de psychiatrie ken je nu de opdeling in kinder- en jeugd, ‘volwassenen’ en ouderenpsychiater, maar ik denk dat er in feite maar twee soorten nodig zijn, namelijk de kinder- en jeugdpsychiater en de ouderenpsychiater; het gaat om stoornissen die volgens mij in essentie dus van elkaar verschillen. Het neemt overigens niet weg dat om de problematiek bij ouderen te begrijpen ook kennis van omgevings- en ontwikkelingsfactoren nodig is.
En nog een mooie reactie, Paul. Dat maar twee soorten psychiaters nodig zijn, spreekt me wel aan. Interessant is de vraag in hoeverre stoornissen in de jeugd en ouderdom in essentie verschillen. Misschien is er geen verschil in genetische aanleg en vroege ontwikkeling van de hersenen, zoals in mijn artikel bedoeld, maar uit die zich pas door afname van de veerkracht bij het ouder worden, natuurlijk in combinatie omgevingsfactoren. Dat ligt dan in het verlengde van de vraag waarom sommige stoornissen zich pas duidelijk uiten in of na de puberteit. In die levensfasen -puberteit, ouderdom- verandert het brein duidelijk (afname van veerkracht is een algemene en daarom op zichzelf nietszeggende term daarvoor). Hoe hangt dat samen met die genetische aanleg en vroege ontwikkeling van de hersenen? Of hebben de stoornissen bij ouderen een andere basis? Heeft dementie net zo een basis in de genetische aanleg en vroege ontwikkeling van de hersenen? De echte ziekte van Alzheimer (vroege dementie) heeft een heel duidelijk erfelijke component, latere dementie minder duidelijk (toch?). En nog moeilijker: hoe zit dat bij depressies die debuteren op hogere leeftijd? Interessant vak heb je.
Het klopt dat ook bij ouderen die biologische of genetische opmaak/kwetsbaarheid er is; dat maakt het inderdaad de meest interessante doelgroep (voor mij), want degeneratie doet waarschijnlijk toch andere dingen met je, maar het maakt zo lijkt het ook uit of je voor je Alzheimer of bijvoorbeeld een beroerte krijgt meer of minder neurotisch was ingesteld, of je daarna meer risico op ‘depressie’ hebt (om het maar even simpel te stellen).
Mijn eigen promotie ging over de fenomenologie van de ‘vasculaire’ depressie; in de spreekkamer zie je wel degelijk fenomenologische verschillen tussen verschillende ouderen met depressie; er wordt soms ook onderscheid gemaakt in ‘late’ en ‘early’ onset kwetsbaarheid voor depressie, maar het loopt in de praktijk natuurlijk door elkaar; ook mensen die vanaf jongs af aan kwetsbaar waren voor depressie kunnen op latere leeftijd vasculaire schade van het brein krijgen. Maar bepaalde (bijvoorbeeld frontale of subcorticale) degeneratie geeft andere symptomen, m.n. remming en apathie, die depressie-achtig zijn maar minder goed reageren op de reguliere depressie behandeling. Ik ben het dus met je eens dat hier de classificatie tekort schiet.
In de huidige praktijk proberen we om een verhalende diagnose met al dit soort kwetsbaarheden erin te maken voor elke individuele patiënt en van daaruit te zoeken naar therapeutische mogelijkheden.
Interessante insteek, verrassende conclusies en inderdaad veel open eindjes.
Ik heb een vraag: hoe ga je op grond van deze kennis te werk om mensen in psychische nood te begeleiden richting herstel? Want alsmaar onderzoeken lijkt een goede stap, maar er bestaat vrijwel geen onderzoek ter wereld dat niet de roep om nog meer onderzoek heeft veroorzaakt.
“Hoe meer we weten van het brein, hoe we begrijpen hoe weinig we weten,” zei David Eagleman ooit.
Hoe zet je deze kennis om in de praktijk? Met welke methode krijgen deze patiënten weer grip op hun eigen functioneren en zien ze weer wat licht aan het eind van de tunnel?
Ik weet dat psychiater Milton Erickson (1091-1980) een interessante methode gebruikte die o.a. overeenkomt met het beginsel van de twee getuigen van Tibetaanse boeddhist Atisha.
Hebben deze wetenschappers ook zoiets in de aanbieding?
Ik roep niet om meer onderzoek, integendeel. De vraag hoe je deze kennis in de praktijk brengt, is terecht. Ik voorzie de komende jaren een verschuiving in de psychiatrie, al zal dat langzaam gaan. Maar dat wil niet zeggen dat er nu geen werkzame behandelingen zijn die patiënten helpen grip te krijgen op hun eigen functioneren en die redelijk wetenschappelijk onderzocht zijn. Dat laatste kan je van Milton Erickson’s methode niet zeggen. Lees ook de reactie hieronder van Menno Oosterhoff.
Beste Peter
De reactie van Monique laat zien dat veel mensen bij omgevingsfactoren denken dat je alleen psychologische factoren bedoelt. Ik ben met je eens, dat ook biologische factoren anders dan erfelijke vallen onder de nurture.
Verder had ik juist een blog afgerond, die heet: Het einde van de nosologische eenheid. Net als jij las ik Blueprint van Plomin en Innate van Mitchell en drong nog eens tot me door, dat we het wel kunnen vergeten de oorzaak te vinden van de afzonderlijke classificaties. Intussen verschijnt het een na het andere artikel over dat bij verschillende classificaties dezelfde genen een rol spelen. De portee van dit alles is nog niet echt doorgedrongen tot de werkvloer, denk ik. Het maakt veel discussies overbodig. Van een specifieke etiologie zullen we het niet moeten hebben als basis van het onderscheid tussen verschillende symptoomclusters. Mijn hoop is gevestigd op het vinden van specifieke pathogenese bij bepaalde symptomen. Dat is zonder meer classificatieoverschrijdend, maar het kan wel helpen wellicht om symptomen beter te begrijpen. Maar voor een gesprek over hoe we hiermee omgaan is eerst nodig, dat ruim bekend wordt dat de basis voor onderscheid niet gevonden zal worden in de genetica. Eigenlijk kun je op basis daarvan alleen spreken van een psychiatrischspectrumdisorder. Nu is ons behandelen gelukkig al vooral gericht op de klachten en niet op de classificatie, dus wat dat betreft maakt het niet zo veel uit.
Dank Menno voor je reactie. Ik heb een artikel klaar over hallucinaties, verschijnt hier binnenkort. Het is een voorbeeld van een symptoom dat classificatieoverschrijdend is. En ik probeer een artikel te schrijven wat de nieuwe paradigma’s in de psychiatrie zouden moeten/kunnen zijn.
Niet alleen de genen en omgevingsfactoren spelen een rol. In de biologische ontwikkeling van de hersenen kan er tevens door prenatale blootstelling aan teratogene stoffen (die ongefilterd door de placenta de foetus bereiken) zoals alcohol, neurologische schade ontstaan in structuur en functies van het neurologisch stelsel. Bij FASD (prevalentie hoger dan ASS!) zien we deze in het artikel omschreven mix ontstaan: de meeste kinderen met FASD krijgen eerst diagnoses als ADHD, ASS, hechtingsstoornis, ODD en andere diagnoses. Sensorische en motorische problematiek en lichamelijke afwijkingen, vergrote kans op verslavingen, vroegtijdige schoolverlating, criminaliteit, depressie en suicidaliteit, (persoonlijkheids)stoornissen etc. komt daar op (jong)volwassen leeftijd bij.
https://www.sciencedaily.com/releases/2018/11/181128154000.htm
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104937/
Beste Monique, dank voor je aanvulling. In het kader van mijn artikel valt alcohol, ook prenataal, onder omgevingsfactoren. In hoeverre alcohol direct -je hebt het over teratogene stoffen- of indirect de activiteit van genen beïnvloeden is een interessante vraag. Dus ook bij FASD gaat het in eerste instantie om genen en omgevingsfactoren, die de vroege groei van de hersenen beïnvloeden.